对人类性腺发育的主要知识，来源于对X和Y染色体的认识。最核心的原则是，Y染色体（主要是Y染色体上的SRY基因）决定睾丸的形成和发育。睾丸产生雄激素，促进阴茎增大、肌肉发达和其他男性化表现。而XX染色体，决定卵巢的形成。卵巢产生大量雌激素，促进乳房发育和其他女性第二性征表现。当染色体性别（XY或XX）、性腺性别（卵巢或睾丸）、内生殖器性别（前列腺、输卵管、子宫）和外生殖器性别（阴茎、尿道开口位置、阴蒂、阴道开口位置）表现不一致，称为“性发育异常疾病”。临床中对性分化异常疾病的鉴别诊断，常从以上四个层面进行分析。
性发育异常疾病的诊断非常困难，约50患者得不到确诊。近10年研究发现，很多性腺发育相关基因（如DAX-1、DMRT1、SOX-9基因）或者它们的启动子（SOX-9启动子）拷贝数目异常，会导致疾病发生。常染色体中的很多基因，参与了性腺的形成和发育，例如SOX9、FOXL2、DMRT2基因等。当含有这些基因的常染色体发生大片段丢失或重复时，基因表达剂量翻倍或不足，导致睾丸或卵巢发育障碍，临床表现为性发育异常。
本文将从以下五个方面阐述染色体和性发育之间的重要联系：X和Y染色体的遗传学特点；特纳综合征（45，XO）的临床特点；克兰菲尔特综合征（47，XXY）的临床特点；SOX9和睾丸发育；DMRT2和性腺发育；
染色体X和Y的遗传学特点
因为X和Y染色体包含很多与性别发育和精子生成有关的基因，因此被定名为“性染色体”。每条性染色体有两部分组成。靠近着丝点的大部分区域，称为“性染色体区”。这个区域内，X和Y染色体各自含有不同的基因，因此两条染色体之间几乎没有遗传物质交换。位于长臂和短臂（两个末端）的一部分染色体，称为“拟常染色体区（PAR，pseudo-autosomal region）”（图1）。在这部分区域，X或Y染色体含有相同的等位基因，因此可以相互交换遗传物质（这是常染色体的属性之一），因此被称为“拟常染色体区”。发生在性染色体区内的基因突变，因缺乏另一条染色体的基因代偿作用，因此容易发病。例如，KAL-1 基因位于X染色体的“性染色体区”。对于46XY男性患者，此基因发生突变可导致男性先天性低促性腺激素性性腺功能减退症[6]。而对于女性46XX，KAL-1功能异常，能够被另一条X染色体所补偿。因此无临床表现，属于致病基因的携带者。
对于46，XX女性，每个细胞内的两条X染色体，有一条被随机灭活，形成“巴氏小体”。实际上，那条被灭活的染色体中，只有“性染色体区”被真正灭活，内部基因不被表达，而“拟常染色体区”内的基因不被灭活，仍然发挥生物学效应。例如，SHOX基因位于X和Y染色体短臂末端的“拟常染色体区1（PAR1）”。SHOX基因表达具有剂量依赖性，剂量不足可导致矮小。在46XX女性，两个位于PAR1的SHOX基因均表达，所以身高不受影响。而在45，XO患者（特纳综合征），因为缺少一条X染色体（或者缺少部分X染色体），导致SHOX基因剂量表达减半，出现身材矮小的临床表现。
X染色体中包含许多性腺发育和性腺轴功能相关的基因，如雄激素受体、KAL1，DAX1，SOX3等。在46XY男性，雄激素受体突变导致的雄激素抵抗，可引起不同程度男性化不足表现，甚至完全女性化的外阴和乳房发育。染色体为46XY男性，如果发生DAX1基因突变，临床表现为先天性肾上腺皮质不发育和先天性低促性腺激素性性腺功能减退症。DAX1蛋白有拮抗睾丸发育作用。染色体为46XY男性，如DAX1剂量过多表达，会抑制睾丸发育而表现为女性外阴（又称为“性反转”）。
Y染色体是46条染色体中最短的一条，含有许多性腺发育相关的重要基因，包括SRY、AZF等。SRY（sex-determining region Y）是最早发现的决定睾丸发育的重要转录因子，也是目前认为决定男性性别发育最重要的因子。46XY男性，如果SRY基因缺失或发生突变，可导致睾丸不发育而出现女性外阴。另一方面，当X和Y染色体在进行遗传物质交换时，含有SRY片段可能被转移到X染色体上。这个携带有SRY基因的X染色体，会导致46 XX（一条X染色体中含有SRY）患者表现为睾丸发育和男性外生殖器。近年研究发现，SRY并非决定睾丸发育的唯一因子，而是促进睾丸发育的信号通路中的重要因子之一。例如，SRY通过促进SOX9因子表达，后者进一步促进睾丸发育。如果SOX9基因缺失或表达减少，染色体46 XY患者仍表现为睾丸发育障碍。Y染色体中另一个重要的因子是AZF，其突变或缺失可引起男性患者精子生成障碍。
图：性染色体X和Y的模式图：
注释：PAR（pseudo-autosomal region，PAR）代表“拟常染色体区”。在XX细胞系中，PAR的基因不被灭活；在XY细胞系中，X和Y染色体的PAR内等位基因之间有遗传物质交换；
46，XO特纳综合征
染色体45，XO是最常见的染色体数目异常而导致的性腺发育异常疾病，称为“特纳综合征（Turner Syndrome）”，发生率 1：2500。大约一半的患者，染色体为经典核型45XO，有约四分之一患者核型为45XO/46XX（嵌合体）。其他核型，包括一条X染色体的长臂丢失、短臂丢失、等臂染色体、环形X染色体等，均可出现类似的特征性临床表现。7的流产儿，核型为45XO。患者主要表现为矮小和原发闭经。其他表现有面部多痣、肘外翻、颈蹼、盾状胸、淋巴水肿等。几乎全部特纳综合征患者都是矮小症，如不干预，患者人群的平均身高约为3525px。矮小的发生机制和SHOX基因剂量不足有关。近期个案报道，一例特纳综合征患者，因含有SHOX基因的片段发生重复，所以身材明显偏高，证实了SHOX基因在身材增长中的作用。
患者特征性的内分泌异常表现为促性腺激素（FSH和LH）水平明显升高，而雌二醇水平很低。患者常可合并不同程度的甲状腺功能减退症。虽然文献报道，此人群中糖尿病的发生率增加，但本中心的临床观察并未发现这种趋势。
特纳综合征的治疗包括以下方面：在骨骺闭合之前，尽早开始生长激素治疗，帮助患者获得更好的终身高。如果骨骺已经关闭，可长期行性激素周期性替代治疗，使患者获得正常的第二性征发育以及正常的性生活。通过捐赠的卵子和辅助生育技术，患者有获得妊娠的可能性。
47XXY克兰菲尔特综合征
临床表现：在青春期前，Klinefelter综合征患者仅表现为睾丸体积小，睾丸内精母细胞数量逐渐减少。患者多因青春期出现明显乳房发育而就诊。患者睾丸的典型病理改变为曲细精管玻璃样变、无精子生成以及间质细胞数量明显增多。因间质细胞明显增多，所以患者的睾酮常位于偏低或正常的水平。根据核型不同，分成经典型和嵌合型两大类。经典型Klinefelter综合征染色体为47，XXY，临床表现典型；而嵌合型患者，染色体表现多样，如47XXY/46XY等，临床表现也有较大差异。
核型47，XXY的形成机制，归因于配子形成减数分裂过程中染色体不分离。这种不分离，约40发生于父亲，60发生于母亲。嵌合体型核型的发生，是由于精卵融合后的合子细胞在有丝分裂的过程中，出现了染色体不分离。此现象既能发生于核型为46，XY的正常合子细胞，也可发生于核型为47，XXY的异常合子细胞。
Klinefelter综合症最明显的内分泌改变，是血清FSH和LH水平明显升高。其中FSH水平升高最为明显，反映了曲细精管的持久损害。在青春发育时期，睾酮水平可正常；在25岁左右，睾酮水平降低到对照值一半，但波动范围较大。乳腺发育是患者的常见表现，是血清雌激素/雄激素比值升高的结果。Klinefelter综合征患者糖尿病发生率为20。肥胖和代谢综合征的发生率明显高于普通人群。最近一项研究显示，Klinefelter患者外周血中至少有3个代谢相关转录因子明显升高，但这些因子并不定位于X染色体。这提示，XXY核型可能通过影响其他常染色体上某些代谢相关转录因子的表达，进而影响机体的物质代谢。
在治疗方面：近期研究显示，睾丸内可能存在岛状生精细胞存活，因此通过微创显微镜下切开睾丸取精的方法，可能获得精子。约30-50的患者发现存活的精子，可用于试管婴儿。这为此类患者解决生育问题，提供了一个新的治疗选择。若睾酮水平明显降低，可补充雄激素。睾酮替代可改善骨质疏松、乏力、勃起障碍和社会交往能力。部分Klinefelter综合征患者存在人格和思维方式异常，应加强患者和家属的心理支持。
SOX9和睾丸发育
SOX9转录因子，位于17q末端；SRY因子通过调节SOX9基因表达，进而促进睾丸的形成。在染色体为46XX的患者，如包含SOX9基因的片段发生重复，导致SOX9过量表达，可以促进睾丸的形成，导致性发育异常。同样，在染色体为46XY的男性，如SOX9因子表达不足（单倍体剂量不足），则不能促进睾丸形成。因此，在染色体检查的过程中，应注意17q末端有无染色体片段的异常。
DMRT1和性腺发育
DMRT1是一个新发现的调节性腺发育的重要转录因子。本中心报道一例外生殖器为女性的2岁患者，染色体核型为46XY， der（9） t（7;9）（q35， p24），母亲为46XX，t（7;9）（q35， p24）；父亲为46XY； 微阵列比较基因组杂交（aCGH）显示，患者为46XY，dup（7），（q35-q36.3）；del（9），（p24.3-q23）；第7号染色体长臂部分（144741153-159098761）位置重复，长约14.37Mb；第9号染色体短臂部分（10001-9733061）位置缺失，长约9.72Mb，缺失部分包括DMRT1等8个基因。这些结果说明，患者9号染色体末端小片段缺失，导致睾丸不发育、女性外阴表现、发育迟缓、智力低下和代谢异常。此病又称为“9p缺失综合征”，睾丸发育异常和DMRT1剂量不足有关。
DMRT1（OMIM: 602424）是Doublesex and mab-3 related transcription factor 1的简称。它位于人类9号染色体短臂末端 0.84-0.97Mb。此基因的生物学功能高度保守，其同源基因参与线虫、果蝇、鱼类和鸟类的性别分化。近年的热点研究显示，诱导卵巢过多DMRT1基因表达，不仅促使卵巢特异性FOXL2表达降低，还可促进颗粒细胞的形态向睾丸间质细胞转化。反之，在睾丸中减少DMRT1表达，可促进睾丸的间质细胞形态向卵巢颗粒细胞转化。这些研究提示，DMRT1在维持分化后的性腺的细胞形态和功能方面，发挥重要作用。在人类，DMRT1基因表达具有性腺特异性、性别双态性（sexually dimorphic expression）以及剂量依赖性的特点。在单倍体（hemizygous）剂量表达不足的状态下，XY个体表现为睾丸发育障碍和外阴女性化。
小结
X和Y染色体上存在调控睾丸发育和雄激素作用的众多转录因子。这些因子的功能缺陷或表达剂量过多，或性染色体数目的缺失和增多，均可导致性腺发育异常。常见的染色体异常疾病包括特纳综合征（45，XO）和Klinefelter综合征（47，XXY）。此外，很多位于常染色体的转录因子，如DMRT1和SOX9等，参与调节睾丸发育。包含这些因子的染色体片段发生重复或缺失，可导致睾丸发育障碍。
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