Batter综合征的内幕的美容养生

　　Bartter综合征又称为异型继发性醛固酮增多症，它因1962年Bartter首次报道而得名。本病征具有生长迟缓、多尿、低血钾性碱中毒、血浆肾素及血管紧张素和醛固酮增高、血压正常、肾小球旁器增生和肥大等特征，为常染色体隐性遗传病，由离子通道基因突变引起。此病征临床比较少见，且容易被误诊，而发病年龄又以小儿为主。不少临床情况，包括利尿剂、经常服用慢性泻剂、神经性呕吐、慢性间质性肾炎等也可出现类似综合征群，但后者不称为本病。

　　据瑞典28例回顾性研究，估计发病率为19/100万。世界各地及所有种族均有报告，但黑人发病率偏高，女性稍多于男性。明确诊断年龄最早为孕20周，产后最早报道的是6天，而最晚至50岁才被发现。因此，本病常见于儿童，5岁之前出现症状者占半数以上。本病发病有明显的家族倾向，但罕见垂直遗传。曾有报道一个家族连续两代有4个病人，遗传方式符合常染色体隐性遗传特征。

　　病因和发病机制

　　本病原发病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续二代4例患病的报告。可能的病因为：

　　1、氯化钠丢失性肾小管缺陷。

　　可以为近端肾小管缺陷、远端肾小管缺陷、远端和近端肾小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷，或为膜缺陷的一部分等。

　　2、失钾性肾小管缺陷。

　　3、肾前列腺素产生过多。

　　1981年，Dunn提出肾脏生成前列腺素过多可能是本病的原因，前列腺素通过直接作用或通过促进尿钠排出，使肾素分泌增加，因而促进血管紧张素Ⅱ生成醛固酮释放和排K+，前列腺素对醛固酮合成直接有作用，还可使血管张力减低，改变血管对血管活性物质包括血管紧张素Ⅱ的反应性。虽然前列腺素使尿Na+排出增多可能是由于非特异性血流动力学作用(类似于其他血管扩张y∷ao)，但前列腺素E2可使集合管Na+重吸收以及肾髓升支粗段对C1-重吸收减少，因此引起排K+增多和低钾血症。但一些学者认为这并不是本病原发性发病机理，因为在部分本病患者中未见前列腺素产生和排出增多，而且大多数患者应用前列腺素合成抑制剂时仅能部分改善症状，应用非甾体类抗炎y∷ao时即使尿前列腺素E2排出完全正常，失Cl和尿浓缩功能障碍也无逆转，因而，前列腺素增多更可能是继发性的改变。血管紧张素Ⅱ、肾素和加压y∷ao等可能刺激磷脂酶A使肾脏生成前列腺素增加，低血钾也可使肾脏合成的前列腺素E2增加，当限水后可转为正常这提示本病时前列腺素排出增多是由于多尿所致。由于应用吲哚美辛有时能使本症异常表现全部恢复正常，因此，部分病人可能确定存在原发性前列腺素生成过多，在本病的发生发展发病机制中起重要作用。

　　4、血管壁对血管紧张素II反应低下。

　　Bartter最初认为，血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下为本病原因。由此产生血管张力减低，肾脏灌注减少，刺激肾小球旁器代偿性增生肥大，使肾素、血管紧张素和醛固酮分泌增多，排K+增多，产生低血钾。由于血管对血管紧张素Ⅱ反应低下，故血压正常，但不能解释患者为何无钠潴留和血容量增多。

　　5、原发性肾小球旁器增生。

　　6、原发性心房利钠肽增高。

　　虽有多种假说，但还没有一种理论能圆满解释本病的发病机制。大多数学者认为，本病系由肾小管重吸收Cl-和Na+离子障碍所致。

　　目前认为，Bartter综合征是一种常染色体隐性遗传性疾病，由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变引起。已发现婴儿型Batter综合征存在NKCI2基因突变，该基因位于15q12～21，有16个外显子，编码1099个氨基酸，为Na+-K+-2C1-通道，有20多个突变型。经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致，该基因位于1q38，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20种突变类型。CR*型Bartter综合征又称Bartter-Gietlman综合征，系由噻嗪敏感的Na+-K+通道基因(SCI12A3)突变所致，该基因位于16q913，编码1021个氨基酸，已发现多达40种突变。此外，还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此，Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。

　　临床表现

　　此病在儿童时期发病者约占半数。报道最小病儿生后6天，发病年龄越小越影响生长发育。

　　本病临床表现复杂多样，以低钾血症为主。胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿，致孕22～24周出现羊水过多，需反复抽羊水，以阻止早产。

　　婴儿期常有多饮、多尿、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、便秘，不明原因发热，容易引起脱水等。另外，尚有肌力低下等低钾血症表现和发生间歇性手足搐搦等碱中毒的症状。年长后75患侏儒症，约1/3伴智力发育障碍。

　　发病年龄稍长者以低血钾症状为突出，如肌肉无力、多尿合并遗尿和呕吐、厌食、烦渴、恶心、嗜盐，突然发作，持续数日后自然缓解。低血钾虽严重，很少肢体瘫痪，可有手足搐搦。病儿无水肿、血压正常。

　　有报道认为，儿童型最常见症状为生长延缓（51），其次为肌乏力（41），还有消瘦（3l、多尿（28）、抽搐（26）、烦渴（26）等。而CR*型最常见症状为肌乏力（40），其次为疲劳（21）、 抽搐（26），较少见症状有轻瘫、感觉异常遗尿、夜间多尿、便秘、恶心、呕吐甚至肠梗阻，嗜盐、醋或酸味腌菜，有直立性低血压、身材矮小、 智力障碍、痛风、高钙尿症，肾钙化，进行性肾功能衰竭，佝偻病，镁缺乏，红细胞增多症等。

　　值得注意的是，部分病人（10小儿，CR*37）无症状，因其他原因就诊时被诊断。曾报告2例本病患者有特殊面容，头大、前额突出、脸呈三角形、耳廓突出、大眼睛、口角下垂。

　　辅助检查

　　①血钾过低，大多在1．5～2．5mmol/L以下，限钠饮食并不能纠正低钾血症；

　　②尿钾在血钾过低情况下排泄依然偏多，多在30mmol／L以上；

　　③代谢性碱中毒，血pH大多上升，有时可达7．6，血HCO3-浓度可达40mmol/L；

　　④血浆肾素活力、血管紧张素Ⅱ水平明显增高，尿醛固酮排泄也增多；

　　⑤尿前列腺素E2及其他来源于肾脏的前列腺素含量增加，尿激肽释放酶排泄也过多；

　　⑥诱至血压升高〔通常以收缩压上升4．00kPa（30mmHg）〕，所需静脉注射血管紧张素Ⅱ的浓度：较正常人明显增高；

　　⑦常有血钙及血镁过低；

　　⑧肾活检示肾小球旁器组织明显增生，电镜下可见该细胞内分泌颗粒明显减少，不少病例可见肾髓质部间质细胞增生。

　　肾活体组织检查可见膜增生性肾小球肾炎、间质性肾炎、肾钙化等病理学改变。 肾小球旁器的增生和肥大是本症主要的病理学异常，从这些细胞上可见到肾素合成增加的所有征象。电镜检查可见粗面内质网和高尔基复合体肥大，可能为肾素沉着，肾素合成增加。免疫细胞化学已确认致密斑细胞萎缩、明显扁平。密斑结构异常因不能反馈调节而引起肾素分泌异常。肾小球系膜细胞增生，形成了新月体，肾小球周围纤维化，特别是小动脉和微小动脉平滑肌细胞被肾小球旁器细胞所替代，肾小动脉增厚和硬化使入球动脉灌注减少，又可促使肾素分泌增加，而后者又作用于血管平滑肌使血管收缩，肾小管萎缩空泡形成，肾髓质可见间质细胞增生，但补钾后可迅速消失。

　　总体而言，大多数病例有显著低钾血症，一般在2.5mmol/L以下，最低可至1.5mmol/L。代谢性碱中毒也为常见表现，血HCO3-增高(28～45mmol/L)，血H+值受代谢机制、低血钾或肾功能不全的影响而增高或正常，还可出现低钠或低氯血症，婴幼儿低氯血症和碱中毒最为严重，血氯可低至(62±9)mmol/L。

　　高肾素血症、高醛固酮血症以及对血管紧张素和加压素不敏感也是本病的实验室检查特点。

　　另有报道，血尿前列腺素增高，缓激肽和肾血管舒缓素排泄增加。

　　尿为低渗性，pH为碱性，肾浓缩稀释功能常降低，约30病人有蛋白尿，部分病人肾功能减退。

　　有些病人还可出现高尿钙、低血磷、低血镁、红细胞内钠浓度增加和钠外流减少，偶有高钙尿症。

　　诊断

　　本病诊断要点为：

　　1、低钾血症(1.5～2.5mmol/L)。

　　2、高尿钾(20mmol/L)。

　　3、代谢性碱中毒(血浆HCO3-30mmol/L)

　　4、高肾素血症。

　　5、高醛固酮血症。

　　6、对外源性加压素不敏感。

　　7、肾小球旁器增生。因典型的肾小球旁器增生须在低钾血症持续多年以后才出现，故婴幼儿肾活检仅作为参考指标。

　　8、低氯血症(尿氯20mmol/L)。

　　9、血压正常。

　　10、尿比重正常。

　　11、肾上腺皮质功能正常。

　　鉴别诊断

　　1、原发性醛固酮增多症

　　有低钾性碱中毒，但血肾素、血管紧张素Ⅱ水平降低，同时多合并高血压。

　　2、肾素瘤

　　除低钾性碱中毒外，还有明显高血压，肾脏病理可见颗粒细胞肿瘤样改变。

　　3、Liddle 综合征

　　为家族性疾病，临床表现为高血压，血钾也可降低，具有低肾素血症和低醛醛固酮，应用Amiloride或氨苯蝶啶可明显降低高血压。

　　4、利尿剂或泻剂滥用或神经性自我催吐

　　可出现类似症状、大多经询问病史后可以确诊。但少数病人不愿透露病史时，尿液生化多次检查可以协助诊断。在滥用利尿剂病例者，除低钾、细胞外液过少（表现为肾素活力过高）外，尿中带有多量Na+及Cl-排出。此时应继续进行数次尿液检查，如果在反复的检查中发现或Cl-很少，或Na+很少，则表示此时正好处在未用利尿期，则以往表现由间歇滥用利尿剂引起最为可能。必要时可同时测定尿中利尿剂与电解质排出相对照即可完全确诊（仅限十分顽固病例）。再者，真正Bartter病者其低镁血症往往较单纯应用利尿剂引起者远为明显。

　　滥用泻剂者病者也常有细胞外液量过少表现，尿Na+排出应很低。如果有代谢性酸中毒合并存在，多表示更多的NH4+将与Cl-一起排出。因此尿中Na+而非Cl-更是反映细胞外液的容量。此时尿中低Na+伴高Cl-提示因为有代谢性酸中毒或低钾血症使NH4+正从尿中排出过多。相反，如尿中主要是Na+而无Cl-或HCO3-，表示正排出的酸是有机阴离子酸类。

　　神经性催呕常见于某些妇女希望用催吐法以减肥者。此时大部分胃中HCl已丢失，故尿中含极少Cl-，尿中含Na+仍多，但呈碱性者可以确诊。

　　5、失镁性肾小管病变

　　一般无生长障碍，肾脏活检亦无上述特异性表现。

　　6、Gitelman综合征

　　Gitelman综合征是Bartter综合征的一种变异型，又称伴低尿钙、低血镁的Bartter综合征。本病为一种常染色体隐性遗传的肾小管性疾病，临床多以低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、高肾素、高醛固酮而血压正常的一种疾病。尿钙与尿肌酐比（尿钙/尿肌酐）≤0.2，而Bartter综合征患者尿钙/肌酐0.2。Gitelman综合征患者100有低血镁，尿镁增多。

　　7、其他疾病

　　部分慢性间质性肾炎 包括狼疮性肾炎、干燥综合征等也可表现类似本病临床表现，可从基本病变的系统症状而确诊。

　　治疗

　　1、补钾

　　长期大剂量口服氯化钾以纠正低血钾，剂量10mmol/(kg?d)，年长儿有时高达500mmol/d，但大剂量可致胃部不适和腹泻，难以耐受。

　　2、保钾利尿剂

　　可采用螺内酯(安体舒通)10～15mg/(kg?d)或氨苯蝶啶10mg/(kg?d)。

　　3、前列腺素合成酶抑制剂

　　如消炎痛、布洛芬、阿司匹林可改善临床症状，纠正高肾素血症和高醛固酮血症。吲哚美辛(消炎痛)最为有效，剂量2～5mg/(kg?d)，为避免水、钠潴留，宜小剂量开始。对吲哚美辛(消炎痛)耐y∷ao的病例，可应用布洛芬代替，每日25~30mg/kg，或阿司匹林每日30~100mg/kg。单独应用前列腺素合成酶抑制剂不能改变肾性失钾。

　　Dillan报告的10例患者中，6例用吲哚美辛(消炎痛)治疗6～24月均显著改善病情，生长加速，但1例大剂量应用后发生十二指肠溃疡。

　　4、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂

　　如卡托普利（巯甲丙脯酸），有一定疗效，剂量为0.5～1mg/(kg?d)，分3次口服。

　　5、普纳洛尔（心得安）

　　β-肾上腺能阻滞y∷ao可以降低肾素的活性但有效性尚未肯定。

　　6、氯化镁

　　用于纠正低镁血症。

　　以上y∷ao物联合应用，如补钾和保钾利尿及小剂量吲哚美辛(消炎痛)合用时，较单独应用一种y∷ao物疗效更佳。

　　预后

　　本征若能长期随访，坚持治疗，临床症状可有一定程度的缓解，侏儒症可能好转，出现迟发的青春期生长高峰，使身高追上正常水平。中断治疗后往往死于感染、电解质紊乱和慢性肾功能衰竭。极少数轻型病儿预后较好。

　　婴儿期发病者症状重，1/3有智力障碍，可因脱水、电解质紊乱及感染而死亡。

　　5岁以后发病者，几乎全部都有生长迟缓，部分患者呈进行性肾功能不全，甚至发展为急性肾功能不全。有报道11例死亡病例中，10例年龄在1岁以下，多死于脱水、电解质紊乱或反复感染，年长及CR*多死于慢性肾功能衰竭。

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