胆汁淤积的y∷ao物治疗方法是？的养生运动

　　胆汁淤积(cholestasis)是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程，表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积，造成对肝细胞及机体的损伤，长期持续的胆汁淤积将进展为肝纤维化甚至肝硬化。胆汁淤积时，体内升高的胆酸、胆红素及其他胆汁成分激活胆汁酸代谢相关核受体，上调或下调其相关靶基因，使胆酸合成减少、输出增多，并增强肝脏对淤积成分的解毒作用。但机体本身的代偿作用有限，不能完全缓解胆汁淤积，仍需相关治疗措施的干预。病因明确的继发性肝内胆汁淤积，如y∷ao物性或排斥反应导致者，对因治疗最为关键。但临床上常遇病因不明、无特异性治疗甚至罕见的肝内胆汁淤积性疾病，可考虑通过刺激缺陷转运蛋白的表达或加强活性等不同方面进行对症治疗。

　　熊去氧胆酸

　　治疗胆汁淤积的y∷ao物相当有限，熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前美国食品与y∷ao品管理局批准的唯一广泛用于治疗胆汁淤积的y∷ao物，是一种亲水性二羟基胆酸，最早从中国黑熊胆汁中分离出来。UDCA在人体中作为次级胆酸少量存在（约占整个胆酸池的1％～3），是鹅去氧胆酸在结肠细菌作用下形成的7b-异构体。口服UDCA可由胆酸溶解而增强其吸收，因此建议用餐时服用。同时服用活性碳、含铝抗酸剂、考来烯胺和考来替泊(colestipol)等y∷ao物时，由于这些y∷ao物可在肠道内结合UDCA而降低UDCA的肠道吸收。故建议在服用这些干扰UDCA吸收的y∷ao物5 h后再服用UDCA。此外，UDCA的吸收和生物利用度可能会在进展期胆汁淤积时降低。肠道吸收后，UDCA进入门脉循环，被肝细胞肝窦侧膜的特异性胆酸转运蛋白Na+依赖的牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)和有机阴离子转运体(organic anion transporter, OAT)摄取而进入肝细胞[1]。在肝细胞内，UDCA主要与甘氨酸（大部分）或牛磺酸结合，然后通过胆小管膜的胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)转运至胆道系统，继而进行肠肝循环。UDCA是核受体――法呢醇受体( farnesoid X receptor，FXR)的配体，可下调胆固醇代谢的限速酶7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1)，从而抑制胆酸内源性合成、上调肝细胞毛细胆管膜和基底膜上胆盐输出泵（BSEP）、多耐y∷ao相关蛋白(MRP)2的表达，减轻肝内胆酸负担，同时还兼具抗凋亡和抗纤维化作用。

　　一、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)

　　PBC是一种慢性胆汁淤积性肝病，中老年女性患者多见，以免疫介导的肝内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍，引起疏水性毒性胆酸滞留并导致肝细胞损伤。基于安慰剂对照试验和长期病例对照研究，多项结果表明UDCA 13~15 mg/(kg?d)是治疗PBC的首选。PBC早期，UDCA保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用；而进展期时UDCA通过转录后调控机制，包括刺激合成、靶向作用和转运体的顶膜插入来刺激受损肝细胞分泌。此外，刺激胆管碱性胆汁和抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡都有利于UDCA在PBC患者中发挥有效的作用[4]。PBC早期应用UDCA可有效改善其生化指标，如血清胆红素、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 、γ谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyhransferase, GGT)、胆固醇及免疫球蛋白（Ig）M水平，延缓PBC组织学进展，减少肝移植和死亡的可能性。虽然UDCA治疗PBC取得一定疗效，但远未达到满意的程度，仍有部分患者以及晚期患者对UDCA应答不佳。

　　二、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)

　　PSC也是一种慢性胆汁淤积性肝病，好发于青壮年男性，同时累及肝内、外胆管系统。该病可导致不规则的胆管闭塞，形成多病灶胆管狭窄，最终将发展为肝硬化。多数PSC患者伴发炎症性肠病，以溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)多见。根据已有的研究提示，较大剂量UDCA [15～20 mg/(kg?d)]可改善PSC患者血清生化和预后指标，但尚未证实改善生存率。目前为止仍不清楚UDCA减缓PSC相关肝病进展的具体作用机制，且高剂量UDCA可能不利于晚期PSC的转归。因此，相关诊治指南还未特异推荐PSC患者常规使用UDCA。不过，近来有研究提示UDCA在PSC伴UC的患者中有化学预防结肠肿瘤形成的作用。UDCA治疗组较无UDCA治疗的PSC伴UC患者呈现降低的结肠异常增生和瘤变风险趋势。对于PSC患者中的高危人群，如有结直肠癌家族史、既往有结直肠肿瘤或长期范围广泛的结肠炎者，可特别考虑应用UDCA治疗。

　　三、妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)

　　ICP是妊娠中晚期最常见的特发性肝脏功能紊乱性疾病，临床以皮肤瘙痒、血清胆汁酸水平升高和肝功能异常为主要表现，多发生于妊娠第l6周至36周。妊娠是皮肤瘙痒、黄疸及生化指标异常的唯一原因，患者无剧烈呕吐、食欲不振、衰弱、精神异常或出血症状及肾功能衰竭表现，所有症状、体征及生化指标异常在分娩后迅速恢复正常。ICP主要危害胎儿，可导致难以预测的急性胎儿窘迫及宫内死胎。UDCA于1992年首次报道用于治疗ICP，也是迄今为止唯一经随机、双盲、安慰剂、对照研究证实疗效的治疗ICP的一线推荐y∷ao物。尚未见公开发表的有关UDCA对胎儿不良反应的报道，妊娠中晚期使用安全性良好。

　　四、进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)

　　PFIC以严重肝内胆汁淤积为主要特征，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。患儿多表现为渐进性黄疸、瘙痒和生长发育障碍，最终进展为肝硬化、肝功能衰竭。虽然UDCA疗效相对确切，可使患儿临床症状和肝功能有所好转，但无法从根本上逆转该病。

　　糖皮质激素和其他免疫抑制剂

　　一、泼尼龙

　　泼尼龙虽然可改善PBC患者血清肝功能和肝脏组织学，但显著破坏患者骨密度，加速骨质疏松的发生和进展，增加自发性骨折的可能性，故而不适合长期应用。相较于UDCA单y∷ao治疗，短期（9个月）泼尼龙(10 mg/d)联合UDCA 10 mg/(kg?d)可更显著地改善早期PBC各项肝组织学表现。UDCA与糖皮质激素的联合治疗是PBC和自身免疫性肝炎重叠综合征的推荐疗法。糖皮质激素和其他免疫抑制剂在成年PSC患者的治疗中是不推荐的，除非有自身免疫性肝炎重叠综合征的证据。

　　IgG4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC)大多发生于老年人，是以血清IgG4升高、慢性进行性阻塞性黄疸、弥漫性或局限性IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞组织浸润、纤维化及闭塞性静脉炎为特征的慢性炎症性疾病，常并发自身免疫性胰腺炎。其临床、生化及影像学特征与PSC、胆管癌和胰腺肿瘤有相似处。已有的研究表明，IAC免疫发病机制明显有别于其他免疫介导的胆汁淤积性肝病（如PSC和PBC），患者中辅助性T（Th）细胞因子2型和调节性T细胞因子显著过表达。IAC胆管病变及其伴发的胰腺炎可通过糖皮质激素治疗得以改善，由此可鉴别PSC。激素治疗后，患者黄疸消退和肝功能恢复的同时可见胆道狭窄消失或不同程度的改善。目前对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识，但大部分研究的起始剂量为泼尼龙40 mg/d 维持4周，之后每周减量5 mg，疗程约2～3个月。虽然IAC对激素治疗的敏感性很高，但初次治疗后的复发率亦较高(54％)；接受激素治疗者的复发率与接受手术治疗者相比无明显差异，而近端胆管狭窄（近端肝外胆管或肝内胆管）的复发率则较远端胆管狭窄更高。接受激素治疗者IgG4持续升高或治疗后再次升高也可能预示复发。因此，欧洲肝病学会建议IAC初始治疗可选择糖皮质激素。对那些近端和肝内胆管狭窄及糖皮质激素治疗复发的患者，考虑加用硫唑嘌呤2 mg/(kg?d)。初治患者糖皮质激素疗程建议为3个月，但当疾病活动或复发时，则需要长期低剂量维持治疗。

　　二、布地奈德(budesonide)

　　对UDCA治疗反应不佳的早期PBC患者使用布地奈德与UDCA的联合治疗，可延缓或阻止病情发展，但对于晚期PBC疗效不佳。更有研究显示，存在门脉高压的PBC4期患者，其门静脉血栓的形成可能与布地奈德短期应用有关。因此，布地奈德不能应用于肝硬化患者[19]。

　　三、地塞米松

　　地塞米松在ICP患者中使用能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，降低雌激素水平，减轻胆汁淤积并促进胎儿肺成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征。但考虑到对孕妇代谢、免疫及胎儿神经发育的影响，现主要应用于妊娠34周前，或估计7 d内可能发生早产的ICP患者，以及病情严重计划终止妊娠者的促进胎儿肺成熟。

　　其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥以及麦考酚酸酯长期应用可能有效、无效或有潜在危害，因而不推荐为PBC和PSC的标准治疗。

　　S-腺苷基甲硫氨酸

　　S-腺苷基甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）是一种含硫的氨基酸类似物，主要在肝脏内通过使质膜磷脂甲基化从而调节肝脏细胞膜的流动性，加速灭活雌激素的代谢产物，并且通过转硫基作用增加谷胱甘肽的合成，具有解毒和细胞保护作用，从而减轻肝内胆汁淤积状态并使受损肝细胞功能恢复。由于肝脏病变时内源性SAM合成减少，此时补充外源性的SAM对肝内胆汁淤积的防治有一定帮助。该y∷ao能显著减轻ICP患者瘙痒症状，降低血清结合胆红素、胆酸和转氨酶水平。但其治疗效果可能不如UDCA，故临床中常与UDCA联合使用。

　　胆汁酸代谢相关核受体

　　近年来研究发现，FXR激动剂――6-乙基鹅去氧胆酸( 6-ethyl chenodeoxycholic acid，6-ECDCA)衍生物INT-747有望成为新一代治疗胆汁淤积的y∷ao物，对UDCA应答不良的PBC患者，给予12周6-ECDCA与UDCA联合治疗，可以显著改善血清ALP和GGT[22]。6-ECDCA能否单独和长期应用于PBC患者仍需进一步的研究和临床试验。在孕固烷X受体(pregnane X receptor, PXR)和组成型雄固烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)发现之前，其激动剂利福平和苯巴比妥就用于治疗严重胆汁淤积引起的难治性瘙痒，上调MRP2的表达，增强肝脏对胆酸和胆红素的解毒作用，增加其排出。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR) α激动剂贝特类y∷ao物可改善UDCA应答不佳PBC患者的转氨酶和胆汁淤积的生化指标和组织学表现[23]。此外，其他核受体相关y∷ao物也在不断研究中。以核受体为靶点治疗胆汁淤积性疾病具有广阔的研究前景和重要的临床价值。体内核受体对靶基因的调控网络相当复杂，各类核受体之间相互作用，相互影响，其激动剂作为治疗y∷ao物在调节胆酸代谢平衡的同时，也不可避免地产生一系列不良反应。特异性核受体激动剂与不同核受体激动剂的联合应用能提高临床疗效和减少不良反应，将是胆汁淤积治疗的新方向。

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